Trong Hades 2, mặt trăng đóng vai trò quan trọng, với Melione và Hecate đều là những nữ thần liên quan đến mặt trăng trong thần thoại Hy Lạp cổ đại. Sức mạnh của mặt trăng cũng liên quan đến những phép thuật phù thủy từ đầu trò chơi, khi người chơi có thể theo dõi chu kỳ của mặt trăng và hình ảnh trăng lưỡi liềm xuất hiện ở khắp các khu vực Hecate's Crossroads với Erebus.
Ba nữ thần liên quan đến mặt trăng là Hecate, Selene và Artemis cũng đã hỗ trợ cho Melinoe trên hành trình chống lại Chronos. Cả 4 người này đều là những nữ thần Mặt trăng theo thần thoại Hy Lạp cổ đại. Trong Hades 2, các nữ thần có mối quan hệ thân thiết và thấu hiểu lẫn nhau. Mặt trăng cũng thường gắn liền với phép phù thủy và các nữ thần khác ở những giai đoạn khác nhau của lịch sử Hy Lạp.
Việc bốn nữ thần liên kết với nhau để ủng hộ Melinoe là một điểm đáng chú ý, vì thiết kế của họ thể hiện lòng trung thành mà họ dành cho nhau. Trang phục của họ tượng trưng cho các giai đoạn khác nhau của mặt trăng, kèm theo một sợi dây đa màu mà cả bốn người đều đeo.
Melinoe - Nữ thần của linh hồn và ác ma
Melinoe là nhân vật chính trong trò chơi, là chị của Zagreus. Vai trò của cô trong thần thoại Hy Lạp khá nhỏ, vì vậy Supergiant Games đã thoải mái sáng tạo câu chuyện xoay quanh cô. Theo thần thoại Hy Lạp, Melinoe là một nữ thần Chthonic có khả năng gây ra cơn ác mộng và sự điên loạn. Cô có mối quan hệ mật thiết với Hecate, nữ thần của bùa chú và những ngã tư đường.
Mặc dù Melinoe không có mối liên hệ rõ ràng với mặt trăng trong các truyền thuyết về nguồn gốc của cô, nhưng các từ ngữ sử dụng để mô tả cô trong thơ văn đều liên quan đến các nữ thần mặt trăng khác, và mặt trăng cũng xuất hiện trên những tấm bia đá ám chỉ đến Melinoe.
Hecate - Nữ thần của ma thuật và phù thủy
Hecate được coi là nữ thần mặt trăng rõ ràng hơn Melinoe, mặc dù theo thần thoại cô là nữ thần của bùa chú ma thuật và những ngã tư. Vì Melinoe và Hecate được xác định gắn liền với nhau, nên rất nhiều biểu tượng của Hecate như các ngọn đuốc, bùa chú và mặt trăng đều được chuyển sang cho Melinoe. Supergiant Games đã diễn giải lại mối quan hệ này theo dạng sư phụ và học trò.
Selene - Nữ thần Mặt trăng nguyên thủy
Selene là một trong những Titan đã liên minh với các vị thần Olympia trong cuộc chiến chống lại Chronos, nên không có gì bất ngờ khi cô theo phe họ trong Hades 2. Trong số tất cả những nữ thần mặt trăng, Selene có mối quan hệ chặt chẽ nhất với mặt trăng, và người chơi có thể sẽ cảm thấy quen thuộc trước tên gọi theo tiếng Roman của cô, Luna.
Theo thời gian, khi sự tôn thờ dành cho Artemis và Apollo ngày càng tăng, danh tiếng của Selene cũng dần phai nhạt, cuối cùng bị thay thế bởi Artemis. Tuy nhiên, mối liên hệ giữa Selene và mặt trăng vẫn tồn tại cho đến ngày nay.
Artemis - Nữ thần săn bắn
Artemis trở thành thần nữ mặt trăng vì em trai song sinh của cô, Apollo, đã trở thành thần mặt trời. Theo thời gian, vai trò của cô và Selene đã trải qua sự thay đổi, và cô đã thay thế Selene để trở thành thần nữ mặt trăng, mặc dù không phải là hóa thân của mặt trăng. Là nữ thần săn bắn nổi tiếng, liên quan đến những vùng đất hoang dã, vai trò thần nữ mặt trăng của Artemis đã mang đến sự huyền bí và trở thành một bổ sung hoàn hảo cho cô trong trò chơi.