Sau khi nhận được thông tin về lũ xác sống ở nhà thờ, Sophia yêu cầu P tiến hành điều tra vùng lân cận Quận Malum, lo ngại rằng những người sống sót ở đó cũng đang bị bao vây bởi kẻ địch mới. Trong thời gian này, P cũng nhận được một Bộ giải mã sóng Ergo từ Venigni, giúp phát hiện bất kỳ kết nối nào giữa các con rối thuộc phe đối thủ. Quận Malum thì lại nằm trong sự chi phối của Black Rabbit Brotherhood, một nhóm lính đánh thuê được cho là chỉ tuân thủ theo nguyên tắc của bản thân.
Sau khi đấu tranh và đánh bại thủ lĩnh của hội, P phát hiện ra chứng cứ cho thấy bọn chúng đang làm việc cho những người làm thuê của các Nhà giả kim. Trong căn cứ của hội cũng có một con đường dẫn tới cây Gold Coin Fruit, nơi Giangio đã sẵn sàng và một bức chân dung của một cậu bé giống hệt P. Nếu P đem bức chân dung đến Geppetto, ông ta sẽ công nhận rằng đó là Carlo, con trai đã mất của mình, và cũng là nguồn cảm hứng để ông tạo ra P.
Sau khi mối hiểm nguy từ đám xác sống dịp đã suy yếu, P có thể tiến về Phố Rosa Isabelle, nơi Puppet King đang đóng đồn, là mục tiêu tiếp theo của P. Trên con đường đến đó, P bị tấn công bởi White Lady, một tay lính thuê đã mất trí do vì đau buồn trước cái chết của Adelina, người chị gái cô tin đã bị bọn quỷ sát hại.
Sau khi bị ép buộc giết cô, P phát hiện ra Adelina đang ở Nhà hát Opera Estella ở cuối phố. Cô tiết lộ rằng chính cô là người đã phá hoại sự nghiệp của em gái P để cô không phải chia sẻ sự chú ý, và sau đó cô qua đời vì căn bệnh biến đổi thành đá. Nhà hát lớn cũng là nơi mà Puppet King đang sống. Trước khi bước vào trận đấu với P, nó đã biểu diễn một vở kịch chỉ ra một con rối giống P bị một nhân vật có tạo hình như Geppetto lấy đi trái tim và chuyển sang một con rối mới. Puppet King sau đó có vẻ muốn hợp tác nhưng bị P từ chối thẳng thừng, và cuộc chiến nổ ra. Trong giai đoạn thứ hai, lớp mặt ngoài khổng lồ của Puppet King phát nổ, để lộ ra một con rối hình người bên trong bị cháy rụi tên là Romeo. Sau nhiều khó khăn, P cuối cùng cũng giành được chiến thắng.
Geppetto chào đón P trước Nhà hát lớn và chúc mừng anh về chiến thắng của mình. Tuy nhiên, sau đó, Geppetto ra hiệu cho P đi tìm các Nhà giả kim, những người đã thông báo rằng họ đã tìm ra phương pháp chữa trị căn bệnh biến thành đá. P phải tìm cách vượt qua những con rối, dù chúng đang trầm trồ và buồn bã vì cái chết của vị vua, để đến Lorenzini Arcade, nơi đầy ắp những xác sống đột biến mạnh mẽ. Sau khi dẫn đường qua mê cung, P bước vào Phòng triển lãm lớn, một địa điểm được cho là để giới thiệu cho thế giới về sự phát triển của Ergo, trước khi cuộc thảm họa Puppet Frenzy xảy ra. Sau khi giải cứu Belle, một người sống sót đang trốn khỏi những con rối và xác sống trong phòng triển lãm, P tiến đến đấu trường, nơi anh phải đối đầu với Nhà vô địch Victor. Victor là một võ sĩ vô cùng nổi tiếng tại Krat, từng mắc phải căn bệnh nặng đến mức được coi là đã chết, sau đó được hồi sinh nhờ đột biến Ergo do các Nhà giả kim thực hiện.
Mặc dù đã đạt được chiến thắng, nhưng P không phải là người đã đánh bại Victor, mà lại là Laxasia, một tay sai tài ba thuộc tay sai của Simon Manus. Manus hiện đang đứng đầu nhà giả kim và là một nhân vật bí ẩn đã xuất hiện vào cuối chương 4. Manus đã tiết lộ với P rằng Ergo là một dạng kết tinh của linh hồn con người và đồng thời là nguồn năng lượng quan trọng cho các con rối.
Căn bệnh biến đổi thành đá và đột biến xuất hiện do các Nhà nghiên cứu Ergo và Manus tin rằng đó là phần tiếp theo trong quá trình tiến hóa của loài người. Sau đó, P phải theo đuổi Manus đến Đảo Giả Kim để ngăn chặn những sự kiện đáng nguy hại tiếp theo có thể xảy ra.
Vào khoảng thời gian này, căn bệnh đá hóa của Antonia đang ngày càng nặng nề, và với sự xin lỗi từ Polendina, P có thể hợp tác với Giangio để tạo ra một loại thuốc cho bà bằng cách sử dụng quả Gold Coin. Nếu thực hiện được điều đó, người chơi sẽ có thể làm tăng tuổi thọ của Antonia thêm một chút và đóng góp vào việc phát triển tính cách của P.
Quay trở lại câu chuyện chính, cách duy nhất để theo Manus đến Isle of Alchemists là sử dụng phương tiện Venigni đã chế tạo, nhưng để nhiên liệu hoạt động, phải tìm một mảnh Ergo vàng đã bị mất. Mảnh Ergo cuối cùng được nhìn thấy ở Đầm lầy Barren, nơi chứa những con rối hỏng hóc. Sau đó, mảnh Ergo được tìm thấy, nhưng lại bị một quái vật đột biến sử dụng mảnh rối làm áo giáp bảo vệ. P đã tiêu diệt quái vật và lấy được mảnh Ergo vàng.
Với mảnh Ergo vàng, P nên đã sẵn sàng đến Đảo, nhưng cậu lại nhận được một tín hiệu cấp cứu từ Sophia rằng Khách sạn đang bị tấn công. Trên đường trở về thông qua Nhà ga trung tâm Krat, nơi trò chơi bắt đầu, P nhận ra rằng đường phố đã thay đổi do bị ô nhiễm bởi Ergo, và số lượng xác sống gia tăng đáng kinh ngạc. Khi quay trở lại và đánh bại phiên bản đột biến của Parade Master, P phát hiện rằng khách sạn đã bị phá hủy. Geppetto đã bị kẻ phản bội Alidoro cùng với Black Rabbit Brotherhood bắt cóc, tất cả đều là công việc của các Nhà giả kim thuê. Sau khi gặp lại, Sophia lần đầu tiên tiết lộ cho P về thân thế của mình, và rằng Sophia mà chúng ta đã giao tiếp từ trước tới nay chỉ là một hình ảnh. Thân xác của cô bị Simon Manus giam giữ sau khi cha của cô, thủ lĩnh trước đó của các Nhà giả kim qua đời. Sophia bị Manus giam cầm trong một cỗ máy được tạo ra để tận dụng sức mạnh Listener của cô, và chính điều này đã góp phần vào việc bùng phát căn bệnh biến thành đá.
Sophia đã trải qua một quá trình tiếp xúc lâu dài với cỗ máy, điều này gây ra sự biến đổi bất thường trong cơ thể cô. Sophia trở nên tê liệt và gặp những cơn đau đớn khủng khiếp. Chính những đau đớn đó đã chia tách linh hồn của cô thành nhiều mảnh khác nhau, cho phép cô tạo ra hình chiếu và gọi thức tỉnh P. Mục đích thật sự của việc này là để cứu mình và ngăn chặn kế hoạch ác ý của Manus. Để đảm bảo rằng P có thể hoàn thành nhiệm vụ, Sophia đã tua ngược thời gian nhiều lần để giúp P sống sót. Điều này giải thích tại sao nhân vật chính có thể tái sinh sau khi bị đánh bại trong trò chơi. Sau đó, Antonia đã chỉ cho P con đường bí mật dẫn từ khách sạn xuống Isle of Alchemists.
