Bộ trò chơi Fallout và bộ phim mới đều lấy bối cảnh Trái Đất sau thảm họa hạt nhân, khi loài người tự phá vỡ nền văn minh của mình bằng bom nguyên tử. Được lấy cảm hứng từ thực tế, Fallout tạo ra một lịch sử hoàn toàn hư cấu, nơi các xung đột quốc gia và sự khan hiếm tài nguyên dẫn đến kết cục u ám cho loài người. Vì vậy, bối cảnh của Fallout luôn thu hút và làm cho người chơi bị cuốn vào thế giới khắc nghiệt của trò chơi. Một trong những sự khác biệt đầu tiên của lịch sử Fallout so với thực tế là Mỹ được chia thành 13 khối thịnh vượng thay vì các bang, mỗi khối có quốc kỳ riêng biệt. Mô hình này cũng được Châu Âu học theo và thành lập Khối thịnh vượng chung Châu Âu vào năm 2052.
Một trong những vấn đề chính của thế giới Fallout là khủng hoảng năng lượng khi con người phụ thuộc quá nhiều vào dầu mỏ và Uranium. Đây cũng là lý do chính cho việc Mỹ xâm lược Mexico vào năm 2051, mặc dù cho rằng bất ổn chính trị và ô nhiễm của người láng giềng đang gây tác động xấu đến xứ sở Cờ Hoa. Nhưng ngay cả cuộc xâm lược trắng trợn này cũng không khiến Mỹ trở nên bình ổn hơn về mặt năng lượng khi dân chúng được tận mắt chứng kiến các mỏ dầu cạn kiệt ở Texas. Sức ép của dư luận ngay lập tức đẩy chính phủ Mỹ và các tập đoàn vào cuộc chạy đua nghiên cứu và tìm kiếm nguồn năng lượng thay thế. Ở lục địa già, tình hình còn trở nên căng thẳng hơn khi Trung Đông bắt đầu tăng giá dầu, buộc Châu Âu phải xua quân tiến đánh Trung Đông. Cuộc chiến ngay lập tức khiến cho giá dầu vốn đã cao nay còn cao hơn nữa, vặt kiệt tài chính và đẩy kinh tế của nhiều quốc gia xuống bờ vực phá sản. Nỗ lực của Liên Hiệp Quốc trong việc gìn giữ hòa bình cũng trở nên vô nghĩa, khiến tổ chức này giải tán sau khi hàng loạt quốc gia tuyên bố rút khỏi đây.
Như việc thêm dầu vào lửa, một loại virus gây tử vong bùng phát trong biên giới Mỹ, lấy đi hơn 200 nghìn sinh mạng chỉ trong vài tháng lây nhiễm. Công ty công nghệ West Tek, người đứng sau bộ giáp Power Armor, bắt đầu nghiên cứu thuốc chữa và vaccine để chống lại dịch bệnh. Tuy nhiên sau nhiều năm nghiên cứu mà không có giải pháp triệt để, West Tek rơi vào sự kiểm soát của quân đội vào năm 2053, mở đầu cho nhiều dự án bí mật của chính phủ sau đó. Đến năm 2054, với tình hình dịch bệnh không thể kiểm soát và tài nguyên thiên nhiên suy giảm đáng lo ngại, chính phủ Mỹ chính thức triển khai Dự Án Safehouse, đánh dấu sự ra đời của hầm trú ẩn "Vault" của tập đoàn Vault-Tec. Được quảng cáo như "thiên đường" bảo vệ nhân loại khỏi nguy cơ chiến tranh hạt nhân và dịch bệnh, Vault trở thành biểu tượng cho tương lai trong xã hội Mỹ và là điều mà mọi người coi trọng sinh mạng của họ đều khao khát.
Đến năm 2060, tài nguyên trên Trái Đất bắt đầu kiệt quệ và dầu mỏ trở nên hiếm hoi. Việc sử dụng xăng dầu trở thành một điều xa xỉ, dẫn đến sụt giảm nghiêm trọng trong hệ thống giao thông toàn cầu. Cuộc xung đột giữa Châu Âu và Trung Đông kết thúc với cả hai bên bị tàn phá nặng nề và cạn kiệt nguồn dầu mỏ trên thế giới. Không còn kẻ thù chung, Châu Âu bắt đầu một cuộc nội chiến đẫm máu, khiến lục địa già trở nên hoang tàn. Tuy nhiên, vào năm 2066, tín hiệu về ngày tận thế mới bắt đầu hiện rõ khi chính phủ Mỹ thử nghiệm bom hạt nhân thế hệ mới. Trong khi đó, Trung Quốc, sau nhiều thế kỷ phụ thuộc vào tài nguyên hóa thạch, đối mặt với khủng hoảng nhiên liệu và nguy cơ sụp đổ. Trung Quốc cố gắng thương lượng với Mỹ để nhập khẩu dầu mỏ, nhưng Mỹ từ chối và tuyên bố không xuất khẩu dự trữ dầu. Trong tình thế khó khăn, quân đội Trung Quốc, do tướng Tinh Vệ chỉ huy, xâm lược Alaska để chiếm lấy nguồn dự trữ dầu mỏ. Mỹ phản công và bắt đầu cuộc chiến Mỹ-Trung vào cuối năm 2066.
Đến năm 2067, Mỹ đã thành công trong việc phát triển Power Armor và triển khai nó tới Alaska, ngay lập tức đẩy lùi lực lượng Trung Quốc đang thua kém về công nghệ. Mặc dù sau đó, Trung Quốc cũng đã phát triển phiên bản Power Armor của riêng mình nhưng không thể sánh kịp với phiên bản gốc về khả năng chiến đấu. Từ năm 2067 đến 2076, Mỹ đã liên tục nâng cao khả năng công nghệ hóa quân đội, từ việc phát triển siêu robot Liberty Prime đến việc tạo ra chủng Super Mutant qua thử nghiệm virus đột biến gen. Trong giai đoạn này, bom nguyên tử mini "Fat Man" cũng đã được sử dụng, khiến quân đội Mỹ trở nên áp đảo hơn trước kẻ thù. Sự kiện quan trọng nhất trong thời gian này là quyết định của Mỹ xâm lược Trung Quốc, mặc dù họ tuyên bố chỉ là tự vệ. Hành động này có thể coi là một yếu tố dẫn đến sự suy thoái của Mỹ và thế giới khi đẩy Trung Quốc vào thế bí. Sự kiêu ngạo của chính phủ Mỹ càng trở nên không kiểm soát hơn, bỏ qua cả những cảnh báo về khả năng tiềm ẩn của quân đội đối phương. Vào tháng 11 năm 2075, các tiền đồn của Mỹ phát hiện nhiều tín hiệu từ các tàu ngầm tàng hình của hạm đội "bóng ma" của Trung Quốc. Đến tháng 12 cùng năm, AI có tên viết tắt là "PAM" cũng dự đoán rằng Trung Quốc đã tiến xa về công nghệ đủ để tổ chức một hạm đội gồm tàu ngầm vô hình theo nghĩa đen. Sử dụng nguồn năng lượng phóng xạ cao, công nghệ này cho phép tàu nhận ánh sáng từ một hướng và phản chiếu nó về hướng khác, giúp quân đội Trung Quốc hoạt động vô hình trước mắt kẻ địch.
Đến nửa đầu năm 2077, tình hình ở Mỹ vẫn tiếp tục trở nên bất ổn khi người dân biểu tình và các tổ chức nổi dậy xuất hiện khắp mọi nơi. Tuy nhiên, việc đối mặt với Trung Quốc trong cuộc chiến dường như đang khiến chính phủ Mỹ đối diện với nguy cơ mất quyền lực. Sự kiện tại vùng Anchorage đã đẩy lùi quân Trung Quốc và mũi tiến công chính đang ngày càng gần Bắc Kinh, khiến cho niềm tin của Mỹ trở nên mạnh mẽ hơn và coi thường tình hình bất ổn. Tuy nhiên, khi mối đe dọa ập đến gần biên giới, mọi thứ đã quá muộn. Vào 0h 03 phút sáng ngày 23 tháng 10 năm 2077, chỉ huy của hạm đối thủy quân Mỹ khu vực Thái Bình Dương báo cáo có 3 vật thể ngụp lặn không xác định. 3h 37 phút sáng cùng ngày, không quân Mỹ tiếp tục phát hiện một đội bay chiến đấu xuất phát từ eo biển Bering. 9h 13 phút sáng, chính phủ Mỹ đưa mức cảnh báo tấn công hạt nhân lên DEFCON 2. Sau đó, Bộ chỉ huy phòng không Bắc Mỹ đưa mức cảnh báo lên DEFCON 1 sau khi xác định tên lửa hạt nhân đã phóng từ biên giới Trung Quốc. 9h 26 phút sáng, Tổng thống Mỹ chính thức ra mệnh lệnh đáp trả hạt nhân. 9h 42 phút sáng, quả bom nguyên tử đầu tiên đáp xuống Pennsylvania và New York. Toàn bộ Bờ Tây bị tấn công ngay sau đó. 9h 47 phút 51 giây sáng, toàn bộ nước Mỹ bị tấn công bởi bom nguyên tử, sau đó là toàn bộ Trái Đất. Trong bối cảnh Mỹ và Trung Quốc đồng loạt phóng tên lửa hành trình, các quốc gia sở hữu vũ khí hạt nhân cũng thực hiện điều tương tự và chìm Trái Đất trong biển lửa. Trong thời điểm đó, toàn bộ cửa hầm Vault đã được đóng kín, chính thức chia cắt hai thế giới Fallout, một bên ẩn mình dưới sự bảo vệ của Vault, một bên đứng trên bờ vực diệt vong và phải làm mọi cách để sống sót. Và thế giới của Fallout bắt đầu những câu chuyện bí ẩn, ma quái và đầy phiêu lưu của mình từ đây.
